Durante este viaje, Mustaine leyó en un panfleto político el término "megadeath" unidad de medida equivalente a un millón de muertes humanas empleada en cálculos del ejército estadounidense) y de ahí vino el nombre de este exponente del thrash metal. Más tarde, Mustaine declararía que, "después de ser despedido de Metallica, iba a ser más rápido que ellos".
Anteriormente, Mustaine había estado barajando el nombre de Fallen Angel, el nombre de un proyecto de corta vida establecido en 1983 con el bajista Matt Kisselstein.
Después de buscar infructuosamente durante seis meses un vocalista para la banda, es Mustaine quien coge las labores de cantante, quedando la formación semilla de Megadeth conformada con Mustaine como cantante y guitarrista, Dijon Carruthers en la batería (que fue después reemplazado por Lee Rausch), el bajista David Ellefson y el guitarrista Greg Handevidt, que acabó marchándose de la banda para formar su propio proyecto, "Kublai Khan", dejando la formación en un trío.Después de grabar una primera demo, Lee Rausch es sustituido por el baterista Gar Samuelson, y, aconsejado por Samuelson, entra en la formación Chris Poland, el segundo guitarrista que daría a la banda un sonido más entero. Tanto Samuelson como Poland eran adictos a la heroína, y pronto engancharían en ella a los otros dos miembros de la banda. Antes de la llegada de Poland, el segundo guitarrista de la banda fue Kerry King, pero estuvo un sólo mes en la banda, cuando regresó a Slayer. Esta circunstancia dio pie a un enfrentamiento entre Slayer y Mustaine que duró varios años.
Con más de 50 millones de álbumes vendidos alrededor del mundo,56 nueve álbumes en los top
(incluyendo que 6 de ellos son del top 10), más de 18 canciones en el top 40 de Mainstream Rock singles y once nominaciones a premios Grammy, Megadeth continúa siendo una de las bandas más exitosas de metal de todos los tiempos.
Como una de las formaciones pioneras del thrash metal, Megadeth ayudó a formalizar el metal extremo, movimiento que surgió entre finales de los años '80 y principios de los '90, siendo citado a menudo como influencia por bandas nuevas del metal, incluyendo Pantera, Arch Enemy, Lamb of God, o In Flames.
Peace Sells... But Who's Buying? es considerado una pieza clave en la historia del thrash metal, siendo citado por muchos como uno de los álbumes más importantes de la historia del thrash metal, y ciertamente uno de los pocos álbumes que definen verdaderamente el thrash. En mayo del 2006, VH1 catalogó a "Peace Sells" en el puesto #11 como una de las mejores canciones de metal de todos los tiempos. En el año 2004 la revista Guitar World incluyó a Dave Mustaine y Marty Friedman juntos en el puesto #19 dentro de su lista de mejores guitarristas de todos los tiempos.
"Megadeth, Arizona" es considerado uno de los primeros sitios webs públicos. El sitio estuvo en línea desde 1994, cuando en general la mayoría de las personas no tenían conocimiento alguno acerca de qué era internet.15
En el año 2012 la revista "Guitar World" por medio de su página web, organizó un concurso de los mejores guitarristas de todos los tiempos en el cual los fanáticos decidían por medio de votos. Chris Broderick se ubicó en el puesto #78 mientras que, Mustaine quedó ubicado en el puesto #12 entre los mejores guitarristas de todos los tiempos superando a guitarristas como Angus Young, Kirk Hammet, Slash, entre otros.
